Interferones

Los interferones constituyen un grupo de difícil clasificación por la variedad de sus acciones farmacológicas y terapéuticas. Se han incluido en la terapia antiinfecciosa por razones histórics y porque las acciones antiviral y antiparasitaria son un parte importante de sus aplicaciones actuales.

TIPOS

Tradicionalmente -en base al lugar de producción en el organismo y a técnicas antigénicas de identificación- se han distinguido tres tipos de interferones: los tipos alfa, beta y gamma (mas tarde se han identificado los tipos tau y omega, no usados como medicamento). una subdivisión posterior los clasifica según la cadena proteínica. Hay unos 20 subtipos naturales de interferón a, pero sólo un subtipo de las variaciones ß y g. En terapéutica se usan variantes biosintéticas de interferón que no siempre coinciden con las naturales.

Consideraciones fisiológicas y farmacológicas tienden actualmente a destacar la diferencia entre el interferón g y los demás, en el sentido de que están codificados en distinto cromosoma, actuan en dos tipos distintos de receptores celulares y provocan una respuesta celular diferente. Esto reduce la clasificación a dos tipos únicos, llamados I y II. La tabla siguiente ilustra las diferencias1

TABLA I. DIFERENCIAS ENTRE INTERFERONES

El peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b pegilado es un conjugado covalente de interferón alfa-2b recombinante con monometoxi polietilenglicol (PEG). El peso molecular de la porción PEG de la molécula es de aproximadamente 12.000 daltons, mientras que el del peginterferón es de 31.000 daltons.

El proceso químico de pegilación del interferón alfa-2b conduce a una disminución del aclaramiento renal, con el subsiguiente aumento de la semivida de eliminación. De hecho, el objetivo de esta modificación estructural es el de conseguir un menor número de administraciones.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los interferones reaccionan con receptores en la membrana celular pero el efecto ocurre en el núcleo. Inducen, mediante un mecanismo intermedio relativamente sencillo, la expresión de determinados genes (con la correspondiente síntesis de proteínas) y la represión de otros.

Se han identificado más de 30 proteínas inducidas por interferones. Esto significa que aunque el mecanismo de acción sea conocido y sencillo, el resultado es complejo y no se conoce del todo. Pero los efectos se pueden agrupar en cinco grandes apartados:

– Producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación. Que afecta principalmente a la proliferación viral, pero también a la replicación de células cancerosas y posiblemente a las células sanas. La acción antiviral se realiza sobre todo a nivel de RNA. Las proteínas inducidas por los interferones unas veces destruyen la cadena de nucleótidos, otras veces bloquean la transcripción del mensaje genético. Como consecuencia, los RNA-virus son en general más sensibles a la acción de los interferones que los DNA-virus.

–  Inhibición de la expresión genética. Es el mecanismo contrario al anterior y subyace en varias de las acciones antiproliferativas de los interferones. Alargan la duración del cliclo de división celular por varios mecanismos inhibidores de la acción de oncogenes y factores de crecimiento celular.

– Depleción de metabolitos esenciales. Por inhibición de síntesis de los enzimas productores, o bien por inducir la producción de los enzimas que los degradan. Puede tener un papel antineoplásico y en la acción frente a parásitos intracelulares.

–  Modulación del sistema inmunitario mediado por células. Los interferones tipo II son más potentes en este aspecto. Es importante la inducción de síntesis de proteinas que intervienen en las reacciones antígeno-anticuerpo mediadas por linfocito T, pero podemos incluir aquí una gran variedad de acciones que son típicas de citokinas: activación de los macrófagos, estímulo de la fagocitosis, de la quimiotaxis de neutrófilos, etc.

– Acción citotóxica. La tienen todos los interferones y el mecanismo es mal conocido. Probablemente involucra la síntesis de sustancias capaces de producir la lisis de la célula.

APLICACIONES DE LOS INTERFERONES

A pesar (o tal vez no) de sus múltiples y potentes acciones farmacológicas y fisiológicas los interferones han tardado mucho en encontrar aplicación terapéutica y sus indicaciones son todavía limitadas. Hay dos razones claras para ello. Una es que la potente acción se ejerce también en cierta forma sobre las células sanas: todos los IFNs tienen efectos secundarios que limitan la dosis máxima utilizable. La otra razón es la selección natural: las enfermedades responden mal al interferón sintético porque si fueran muy sensibles no hubieran logrado superar la barrera de defensa del interferón natural.

No obstante lo anterior tenemos ya un número apreciable de aplicaciones, la mayoría curiosamente en patologías donde las propiedades de los interferones no permitían predecir el beneficio.

APLICACIONES DE LOS INTERFERONES

Antivirales

El interferón a se utiliza con resultados dispares para la erradicación viral en cuadros crónicos de hepatitis B y C. El mecanismo parece diferente: potenciación de defensas inmunitarias en la hepatitis B, acción antiviral en el caso de la C.

Hepatitis B: Se usan 5 millones de UI de IFNa-2b diarios o 10 millones tres días a la semana durante cuatro meses. Las dosis menores o los tratamientos de menos de 3 meses son menos efectivos.

El índice de respuesta (normalización de transaminasas, seroconversión de antígeno Hbe y de DNA viral) es del orden del 30%-50%. En un tercio aproximadamente de los que responden se produce a más largo plazo la seroconversión del antígeno de superficie (Hbs). La respuesta está precedida con frecuencia de una elevación pronunciada de las transaminasas, lo que se interpreta como evidencia de que la acción del interferón es de naturaleza inmunitaria. Sólo un 15% de los pacientes que eliminan el antígeno de superficie recaen.

La erradicación es más probable en los casos donde la carga viral es relativamente baja y la reacción inmunitaria natural es alta (niveles séricos bajos de DNA viral y niveles altos de transaminasas). Las infecciones por variantes del virus llamadas pre-core deficientes (presentación con DNA viral positivo pero antígeno Hbe negativo) responden mejor al principio que la variedad clásica, pero tienen un índice de recaidas bastante superior.

Hepatitis C: Las dosis de interferón a que se recomiendan son 3 millones de UI tres veces a la semana durante 6 a 12 meses, suspendiendo el tratamiento  los tres meses si no se han normalizado ls transaminasas. El  50% de los pacientes responden antes de los dos meses con normalización de transaminasas y seroconversión de RNA viral, el resto se considera que no responde. La mitad de los respondedores mantienen este estado a los seis meses de suspender el tratamiento (respuesta sostenida), pero no puede descartarse la recaída tardía y es conveniente la vigilancia periódica. Existe evidencia de que el porcentaje de respuesta sostenida aumenta con la duración del tratamiento y muchos clínicos recomiendan tratamientos de un año si el paciente lo tolera. La respuesta suele ser mejor en pacientes jóvenes y es muy pobre si existe cirrosis. Aparte de eso hay pocos factores de predicción de resultados, aunque hay indicios de que unas cepas del virus responden mejor que otras.

El peginterferón alfa-2b supone un cierto nivel de innovación sobre el interferón alfa-2b, especialmente por una mayor comodidad en la posología (se pasa de tres dosis semanales a una sola), y un efecto más constante, lo que parece traducirse en índices algo mejores de respuesta terapéutica. No obstante, cabe indicar que aunque el perfil de reacciones adversas es cualitativamente similar, el peginterferón presenta un incidencia algo superior, en especial en lo que se refiere a las reacciones locales en el punto de la inyección subcutánea

Hepatitis D (delta): Se han administrado dosis altas de interferón a (9 millones de UI tres veces a la semana) durante periodos largas (hsta 2-3 años dependiendo de la tolerancia) pero los resultados son muy insatisfactorios. La respuesta es del orden del 30% y las recividas al suspender el tratamiento son un 85%.

Papilomatosis laríngea: Parecido al caso anterior. La respuesta inicial al interferón sistémico es positiva y puede retrasar el crecimiento del papiloma. Pero la eficacia a largo plazo es menos satisfactoria, posiblemente por la persistencia del virus en la lesión. Las recidivas son del mismo orden que en la excisión con láser.

SIDA en fase primaria: El interferón a tiene acción sinérgica in vitro con la zidovudina frente al VIH, pero los resultados clínicos de la combinación no son mejores que los de la zidovudina sóla.

Anticancerosos

Leucemia mielógena crónica: Se usa interferón a en dosis de 5 millones de U/m² al día. La eficacia depende mucho del estadio de la enfermedad. Es escasa en la fase crónica tardía (más de un año entre diagnóstico y tratamiento) o en la fase acelerada, pero es bastante alta si el tratamiento comienza en la fase temprana de la enfermedad. La remisión hematológica completa se consigue en un 75-80% de los casos tempranos, y en un 40-50% hay un efecto citogenético parcial o completo (reducción o desaparición del cromosoma Filadelfia). El efecto citogenético se correlaciona con las expectativas de supervivencia, la cual se alarga considerablemente en los casos de respuesta citogenética completa.

Tricoleucemia: La eficacia del interferón a es muy alta, en el 80-90% de los casos se produce la normalización hematológica. Sin embargo suelen permanecer células vellosas en la médula ósea: hay sólo un 5%-10% de respuestas completas. La recurrencia es la norma y muchas veces es necesario repetir periódicamente los tratamientos para mantener la remisión. La dosis actuales oscilan entre 2 y 4 millones de U/m² tres a siete veces por semana, durante un año.

Sarcoma de Kaposi: Se necesitan dosis muy altas de interferón a (del orden de 30-36 millones U/día vía s.c.) con la correspondiente alta incidencia de efectos adversos. Las dosis pueden reducirse administrando concurrentemente zidovudina, que parece tener un efecto sinérgico. Los resultados dependen mucho del estado de las defensas inmunitarias. Las mejores respuestas se obtienen cuando los recuentos de células CD4 superan los 200/mL y no hay antecedentes de infecciones oportunistas. En estas condiciones de tasa de remisión puede ser del 50%. Hay casos de remisiones completas pero por lo general la respuesta es parcial y revierte al suspender el tratamiento. Ver más detalles en tratamientos farmacologicos del sida.

Melanoma maligno: El porcentaje de remisiones de la terapia con interferón a en melanoma metastático es del orden del 16%, con un 5% de respuestas completas. Es un porcentaje bajo, pero está en la línea de otras monoterapias. Se está ensayando en tratamientos combinados con interleucina 2  y como terapia coadyuvante tras excisión quirúrgica.

Otras neoplasias cutáneas: El tratamiento del carcinoma de células basales y del carcinoma de células escamosas cutáneas se hace fundamentalmente por métodos no farmacológicos. El interferón aparece tener acción muy baja por vía sistémica y más satisfactoria en aplicación intralesional, pero está todavía en fase de investigación.

Hemangiomas: Este proceso evoluciona sin necesidd de tratamiento en un 90% de los casos. Dos tercios de los hemangiomas que precisan intervención responden total o parcialmente a los corticoides. El tercio que no responde no tiene tratamiento satisfactorio. El interferón a-2a se esta ensayando como tratamiento alternativo con resultados bastante buenos. La combinación de interferón con corticoides no parece mejor que la monoterapia.

Mieloma múltiple: Los resultados del interferón a como tratamiento inicial no son satisfactorios. Las remisiones en monoterapia son del orden del 20% (bastante menos que el tratamiento convencional), no suele ser efectivo en cuadros refractarios al tratamiento quimioterápico, y la adición de interferón a los tratamientos estándard no parece mejorar los resultados. En tratamiento de mantenimiento tras inducir la remisión con quimioterapia puede alargar el tiempo de remisión pero no parece que alargue la supervivencia.

Otras aplicaciones

Esclerosis múltiple: La introducción del interferón ß en esta enfermedad tiene mucho de empírica. Ocurrió después de ensayarse el interferón-g y comprobarse que agudizaba el proceso. El interferón ß es capaz de inhibir  la síntesis del g, pero el mecanismo exacto de acción es desconocido, como lo es la causa de la esclerosis múltiple. Se han estudiado en esclerosis remitente-recidivante dos tipos de interferón ß: el ß-1b (variante no glicosilada del interferón natural) y el ß-1a (idéntico al natural). Las dosis empleadas son diferentes y los resultados de los ensayos también. Hará falta más experiencia para tener una opinión definitiva, pero de los datos actuales puede concluirse que el medicamento ofrece un beneficio pequeño, pero significativo, en términos de reducción de la frecuencia de exacerbaciones y probablemente en el retraso de la incapacitación progresiva, beneficio que se manifiesta sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad. En estos momentos no hay alternativas eficaces.

Enfermedad granulomatosa crónica: Es una inmunodeficiencia genética muy rara caracterizada por la incapacidad de los fagocito de producir superóxidos, primer paso en la cadena de digestión de las bacterias fagocitadas. El resultado es una incidencia alta de infecciones por bacterias catalasa-positivas y la formación de granulomas como mecanismo alternativo de defensa.

El interferón g se introdujo en la creencia de que es capaz de estimular los procesos oxidativos de los fagocitos. Ha resultado ser bastante efectivo en la reducción de la incidencia de infecciones, pero no por el mecanismo que se pensaba. Es posible que estimule sistemas alternativos de defensa inmunitaria. La dosis suele ser de 0,05 mg/m2 ví s.c. tres veces a la semana. El tratamiento es crónico, usualmente aditivo a un régimen antimicrobiano profiláctico (el más corriente es trimetoprim/sulfametoxazol).

Dermatitis atópica: El inteferón g parece tener acción por inhibir la producción de IgE. Con dosis de 50 mg/m² al día casi la mitad de los pacientes experimentan un alivio de la sintomatología superior al 50%. El prurito puede remitir a los pocos días de iniciar la terapia, pero la reversión al suspender el tratamiento puede ser rápida también. Está todavía en fase experimental.

Infecciones por parásitos intracelulares: El interferón g potencia la defensa contra parásitos intracelulares al estimular los procesos de lisis en los fagocitos y por inducir la depleción de metabolitos esenciales para el parásito. La eficacia en Leishmaniasis es claramente inferior a la terapia estándard con preparados de antimonio pentavalentes y no se suele usar como primer tratamiento. Se utiliza en tratamientos combinados (vía sistématica o intralesional) en cuadros resistentes a la monoterapia con antimonio. Está en fase de investigación la posible aplicación en el tratamiento de la lepra y la toxoplasmosis.

1 Los interferones derivados de cultivos de células ecucarióticas suelen ser glucoproteínas, como los naturales. Los procedentes de cultivos bacterianos omiten la glicosilación de la molécula, que es dificil de lograr y no es imprescindible para la acción.

El contenido aquí mostrado corresponde a BOT (base de datos de medicamentos en España 2002), que aunque está relacionado con medicamentos de uso humano, puede resultar muy útil para la medicina veterinaria de pequeños animales.