La doxorrubicina y su importancia en oncología veterinaria. Cap.II.

4-Farmacología y metabolismo.

5-Efectos secundarios y cardiotoxicidad.

6-Dosis y cardioprotección. Dexrazoxano.

7-Otras antraciclinas.

4.- FARMACOLOGÍA Y METABOLISMO:

Existe en varias presentaciones y nombres comerciales, de 10, 50 mg o en estuches monodosis y podemos sometarla a las diluciones que queramos para una correcta y más comoda administración en nuestros pequeños animales, según la tabla peso en mg por m2 de superficie corporal.

Todas las antraciclinas son derivados de varias cepas de streptomyces a base de un núcleo antraquinona añadido a un aminoazucar: Así tenemos la daunarrubicina, doxorrubicina ( o adriamicina), epirrubicina, idarrubicina, esorrubicina, pirarrubicina, adarrubicina… y el análogo derivado sintético mitoxantrona. Aunque tienen efecto antibiótico o antibacteriano, su utilidad es antitumoral.

Por modificación estructural o hidroxilación del compuesto original (la daunorrubicina, obtenida a partir de los años 50 del Streptomyces peuceticus) se obtiene la doxorrubicina o adriamicina y hoy en día se está investigando la actividad de más de dos mil tipos de antraciclinas.

La doxorrubicina ( o adriamicina) es la más empleada y de mayor espectro de actividad. Lo produce el Streptomyces peucetius variedad caesiu.

La daunorrubicina es la doxorrubicina cambiada en un radical -OH por un higrógeno (-H). Se aplica normalmente en leucemias (aguda, linfobástica, megaloblástica..). Obtenido por el Streptomyces peuceticus o coeruleorubidus. Es bastante más cardiotóxica.

La mitoxantrona produce radicales menos tóxicos, siendo la epirrubicina la menos cardiotóxica del grupo.

La absorción digestiva es nula y la vía intramuscular, subcutánea o local es muy dolorosa y necrotóxica.

Así pues de estricta administración endovenosa y de manejo controlado, podemos recomendarla en nuestro hospital como uno de los más eficaces. Existe una forma liposómica que reduce su cardiotoxicidad pero no mucho mejores porcertajes de respuesta antitumoral.

Se une bien a proteinas plasmáticas y adquiere rápidamente buenas concentraciones en órganos parenquimatosos ( bazo, hígado, rinón, pulmón, testículo, miocardio, pero no atraviesa la BHE (barrera hematoencefálica), por lo que no es alternativa a tumores neurales (gliomas primarios ni metastáticos).

Su metabolismo es hepático y rápido, en pocas horas y su eliminación renal, biliar y fecal.

5.- EFECTOS SECUNDARIOS Y CARDIOTOXICIDAD:

Los efectos secundarios en nuestra experiencia son muy escasos.

Cardiotóxico visto en el perro o en el gato como veremos más abajo (en 25% de los casos estudiados).

Gastroentérico ( de manera ocasional en el 15% de los tratados: nauseas, erosiones orales, vómitos o diarreas, anorexia transitoria, y siempre reversibles al tratarlos con maropitant 2 mg/kg o cimetidina, ranitidina 5-10 mg/kg). En el gato se asocia a una moderada hiperplasia gingival.

Mielosupresión (en el 10%, siendo raramente necesario recurrir a antibióticos, salvo ante recuentos de neutrófilos moderadamente bajos).

Cutáneos (5%): alteración ungueal, eritema, alopecia…en prolongados tratamientos y depende de las razas pues la alopecia como ya veremos en otros blogs, puede afectar sobre todo a caniche, shih tzu, maltés, yorkshire, etc…). Necrosis perivascular por mal manejo o extravasación, flebitis…de fácil manejo y tratamiento.

Urológicos: Raramente dan hematuria, salvo individuos previamente con alteración renal.

Es fotosensible por lo que hay que resguardarla de la luz, a 15-25º o en frigorífico una vez reconstituida (mejor con solución salina fisiológica a la dosis deseada) permitiendo una duración incluso de varios días.

Existen muchas teorías sobre el origen y los mecanismos causantes de la cardiotoxicidad:

Inhibición selectiva de la expresión genética de las células del músculo cardíaco y mutaciones por delección del ADN mitocondrial.

Formación de radicales libres oxidrilos y superóxidos que oxidan y dañan las células miocárdicas e interacción de la misma antraciclina con el hierro intracelular o por sus metabolitos dañinos (doxorrubicinol) junto a una reducción de la glutatión peroxidasa.

Estos mismos radicales libres dañan las membranas celulares, alterando los canales del calcio, diminuyendo el calcio intracelular, los potenciales de acción y la contracción-relajación cardiaca.

Liberación de aminas vasoactivas, una disfunción adrenérgica, anomalías en relajación-contracción (sobrecarga de calcio), alteración de la unión actina-miosina, mecanismos de apoptosis.

Formación de complejos adriamicina-cardiolipina y reducción de la adenosina trifosfato (ATP) mitocondrial y consiguiente disminución de la fuerza de contractilidad miocárdica.

– Múltiples factores combinados que degeneran la miofibra en su estructura (con pérdida de miofibrillas parcial o globalmente, reducción de mitocondrias en número y tamaño, dilatación del retículo sarcoplasmático y el sistema de túbulos T, hasta necrosis de los miocitos con picnosis nuclear, figuras mielínicas y alteraciones mitocondriales), alterando con todo ello, focal o difusamente la contractibilidad con un deterioro progresivo ventricular sistólico o miocardiopatía degenerativa, que desemboca en una insuficiencia cardíaca congestiva por cardiomiopatía dilatada crónica.

Esta cardiotoxicidad es irreversible y dosis acumulativa dependiente que según los autores va desde los 180 – 240 hasta 550 mg/ m2 (para la doxorrubicina), existiendo por su puesto predisposiciones según edad, raza (gato persa, razas caninas grandes >25 kg), especie (más en gatos machos y en caninos hembras) o patologías preexistentes añadidas (diabetes, insuficiencia renal o hepática) o por asociación a otros quimioterápicos (vincristina, ciclofosfamida, 5-Fluor-uracilo…).

En el gato hemos visto más porcentajes de cardiomiopatía dilatada por su uso crónico, aunque la forma restrictiva por fibrosis miocárdica también se puede dar. La dosis una vez establecida la cardiotoxicidad se ha de ajustar.

La cardiotoxicidad que puede ser aguda o crónica, ya puede iniciarse en las primeras dosis de quimio (con la aparición de arritmias) pero lo más normal es que sea tardia o incluso meses después de la última administración . La muerte súbita es extremadamente rara.

Las arritmias que más suelen aparecer son las supraventriculares, con taquiarritmias o CVP (complejos ventriculares prematuros) ocasionales o poco frecuentes y las alteraciones en el ECG anormalidades en la conducción del impulso eléctrico, reducción del voltaje del complejo QRS, desviación del eje eléctrico hacia la izquierda e irregularidades inespecíficas del segmento ST y de la onda T.

El control ecocardiográfico así como la auscultación y el ritmo cardiaco lo valoramos con cierta frecuencia, controlando la fracción de acortamiento o la contractibilidad y la progresión de los diámetros auricular y ventricular izquierdos.

Otras medidas encaminadas a prevenir la cardiotoxicidad por este antitumoral serían:

Modificar las pautas de administración de doxorrubicina, se ha visto que fraccionando la dosis y administrándola semanalmente o cada quince días en lugar de ciclos de tres semanas, se consiguen efectos terapéuticos similares, reduciéndose el pico máximo de concentración plasmática y en el músculo cardiaco.

Esta pauta nos ha servido de utilidad en un gato afectado con linfoma mediastínico que tuvo una tasa de supervivencia de 25 meses en un protocolo combinado a dosis bajas y repartidas de citarabina, doxorrubicina, vincristina.

– Siempre se nos ha dicho que la administración de la doxorrubicina en el perro y en el gato sea en un periodo de 20 o 30 minutos, cuando sería igual el efecto y menos cardiotóxico dándola en infusión continua ( mínimo 6 horas….hasta 96 horas, nunca en embolos).

– Utilizar análogos menos cardiotóxicos, aunque más caros, como la epirrubicina o la sintética mitoxantrona… y menos accesibles en veterinaria la aclarrubicina, idarrubicina, esorrubicina, pirarrubicina, etc.

– Las formas encapsuladas por liposomas con incremento en el tiempo de exposición, acción directa intratumoral y menor toxicidad.

– Administración conjunta, previa y/o posterior de cardioprotectores, como vismo anteriormente.

6.- DOSIS Y CARDIOPROTECCIÓN

La dosis según los diversos autores oscila desde 1 mg/kg ( en animales pequeños, aves y reptiles) hasta los 15-20-30 mg/m2 ( 20 mg/m2 gato, 30 mg/m2 perro) y según en qué protocolos oncológicos, tipos tumorales o animal se utilice se administra cada 1-2-3-4 o 6 semanas.

Otros protocolos utilizan: 60mg a 75mg/m 2 cada 3 semanas, 25mg a 30mg/m 2 durante 2 o 3 días sucesivos repetida a intervalos de 3 a 4 semanas, 20mg/m 2 una vez a la semana.. a gustos vamos ¡¡.

Mucho se ha hablado del miedo a utilizarla por sus temidos efectos secundarios, en 25 años nunca hemos visto reacciones a ella si se utiliza y administra correctamente y aunque es cierta la cardiotoxicidad por su uso a largo plazo se puede manejar también con inotropos , bloqueantes, IECAs y diuréticos. El verapamilo ha demostrado cardioprotección, limitando incluso resistencias a la molécula. También se han utilizado antioxidantes vitamínicos ( A, E, C..) o flavonoides ( curcumina..), N-acetilcisteina o AINES para reducir toxicidades, así como el dexrazoxano, amifostina, probucol, bloqueantes adrenérgicos (metroprolol)…

El dexrazoxano (razoxano), es un derivado del quelante EDTA (ácido etilen.diamino-tetraacético), tiene efecto demostrado cardioprotector al quelar el hierro y el cobre de las miofibrillas cardiacas, cuidando los componentes intracelulares del miocito al prevenir la formación de radicales libres, por un mecanismo de robo del hierro a la unión hierro(Fe3+)-doxorrubicina, neutralizando su efecto cardiotóxico sobre la membrana mitocondrial pero manteniendo su acción antitumoral.

Este compuesto se puede dar antes o después de empezar al tratamiento con doxorrubicina, pero no está exento de efectos secundarios: mielosupresión, gastroenteritis, hipocalcemia, alteraciones hepáticas…

También protege de los efectos de la epirrubicina y la mitoxantrona.

Se administra vía iv, con rápida distribución tisular, no atraviesa la BHE, eliminación renal principalmente. Se diluyen 500mg en 25ml de agua destilada y se aplica por perfusión IV durante 15 minutos, aproximadamente 30 minutos antes de la aplicación del antineoplásico doxorrubicina. La dosis de dexrazoxano debe ser 20 veces mayor que la del derivado antraciclínico; se estima en 600mg/m 2 cuando la de doxorrubicina es de 30mg/m 2 cada 21 días, en el perro.

Este esquema general de tratamiento se debe iniciar en forma simultánea con la primera dosis del citotóxico y siempre se usarán asociados.

7.- OTRAS ANTRACICLINAS:

Aquí os dejo datos de otros derivados de la antraciclina, utilizados en humana. A ver si encuentro más datos sobre su utilidad en veterinaria así como sus correspondientes dosis.

De la mitoxantrona ya hablaremos en otro blog pues hay autores que aunque sea una antraciclina sintética la clasifican a parte.

DAUNARRUBICINA:

También llamada: Leukaemomicina C. Rubidomicin. Metabolito activo: daunorrubicinol

20 – 45 – 80mg/m 2/día durante tres días consecutivos en el primer curso de terapia, y luego durante dos días en los cursos siguientes.

Obtenida del Streptomyces coeruleorubidus.

Rápida distribución tisular. Utilizada en leucemias ( mieloide, monocítica y eritroide y linfocítica aguda). Potente mielosupresor y bastante cardiotóxico. Dosis acumulativa: 550 mg/m2

PIRARRUBICINA:

Tetrahidropiranil-doxorrubicina. THP-doxorrubicina. THP-adriamicina. Teprubicina. Se metaboliza a doxorrubicina.

Igual o mayor efecto antitumoral que la doxo en leucemias y carnicomas varios, mesotelioma, melanoma…

10-20-70mg/m 2, iv, durante 1 a 10 días sucesivos a intervalos repetidos de 3 a 4 semanas.

Menos cardiotóxico que la doxo.

EPIRRUBICINA:

Epidoxorrubicina. Pidorubicina. Metabolito activo: epirrubinisol.

Leucemias, linfomas, mielomas y carcinomas varios.

75 – 90mg/m2 iv lenta cada tres semanas. También indicada en forma intravesical semanalmente al 0,1% varias semanas para carcinoma y otros tumores de vejiga. Dosis acumulativa: 900 mg/m2

IDARRUBICINA:

4-demetoxidaunorrubicina hidroclorhidrato. Muy lipofílica. Su metabolito: idarrubicinol atraviesa la BHE, ¿ útil en tumores neurales ?. Uso en leucemias y carcinomas.

8 – 12mg/m 2/día durante 3 días en infusión intravenosa lenta varios tratamientos.

Dosis acumulativa: 120 mg/m2

La doxo liposomal ( caelyx), dosis de 25-50 mg/m2.



Realiza las consultas que desees sobre este tema a nuestros veterinarios, gratuitamente, en el Club de tu mascota.

Para consultas entre veterinarios visita tu Comunidad.

Si eres estudiante de veterinaria visita tu Club.

Acerca de Jose V. Griñan

- - - - - - - - - - para saber más sobre mí entra en jose.vetjg.es
Esta entrada fue publicada en cardiologia, cursos, farmacología, formación JG, oncología y etiquetada . Guarda el enlace permanente.

15 respuestas a La doxorrubicina y su importancia en oncología veterinaria. Cap.II.

¿Quieres recibir los comentarios por email?

Introduce tu email:

  1. GIANELLA ALEJANDRA MORA PEREZ dice:

    Hola no sé si aun responden pero tengo una perra con tvt en la vagina fue tratada varias veces con vincristina al parecer muy separados los tiempos de uso y no se cura … ahora nos hicimos cargo con mi hermana que ya es veterinaria pero se ha aplicado bien la vicnristina en los tiempos y dosis recomendada y no dio resultados, se presume que ha creado resistencia a la vincristina,y se le extirpó el tumor de la vagina y se realizaron quimioterapias una semana con doxorubicina otra con vincristina asi se hicieron dos de DOXORUBICINA Y DOS CON VINCRISTINA … se hizo un examen y salió que no tenía celulas de tvt pero a la semana se observa nuevamente el tumor…no sabemos que hacer … estamos por intentar las tres dosis seguidas o sea 3 dias seguidos quimio con doxo…eso estaría bien ? qué podemos hacer ?

  2. Silvia dice:

    Buenos días tengo un perro de 8 años con tratamiento por linfoma multicentrico hace un año y medio comenzamos con doxorrubicina,vamos por la quinta aplicacion. Esta ultima se la coloco otro veterinario ya que el suyo se encontraba de viaje y se extravaso tiene la pata destrozada. Es mala praxis?

  3. Sofía Reyes dice:

    Buenas noches, tengo una perrita que tiene tvt, el veterinario me ha dicho que puede utilizar Vincristina o doxorrubicina para la quimio, pero me dijo que el problema es que la doxorrubicina es más agresiva, cual me recomienda usar?

  4. Monica aide dice:

    Buenas tardes doctores tengo du d a sobre utilizar el protocolo de doxorrubicina. Tengo una paciente de 10 años de edad conun adenocarcinoma tubulopapilar por lo que entiendonen su escrito podria utlizar como mejor opcion mitoxantrona ???? Y cual podria ser el protocola para utilizarel medicamento. Ya se esterilizo y semando a patologia las glandulas mamarias que se quitaron

  5. jorge alvarado dice:

    hola como estan por favior una orientacion tengo un perro sharpei de 8 años con diagnostico de metastasis tumoral en pulmones , no se que tumor es,, pero quiero ver si la doxorrubicina puede ayudarle en algo ,,,,gracias por su respuesta…………

    • La doxorrubicina es un quimioterápico general indicado para cáncer metastático pero hay otras opciones terapéuticas que debe considerar, además es importante localizar el tumor primario y su clasificación histológica. Saludos.

  6. Jose Alberto Anglo dice:

    Mi recomendación es que debes corroborar la histología del tumor y considerar según diagnostico el protocolo a seguir.

  7. beatriz rivera dice:

    Buenas tardes:
    tenemos un refugio para animales al cual llegó Regina, perra adulta de unos tres años de edad, raza pointer, desnutrida, con tumor en vagina y vulva y en la frente. Una vez recuperado peso se le trató con vincristina por 7 sesiones tres quincenales y cuatro semanales posteriores, consiguiendo una leve disminución en el tumor de la vulva más no así en la cabeza cuando tuvo sesiones semanales. El tumor vulvar ni el de la cabeza están con forma de coliflor, por lo que se realizó punción en cabeza y raspado en vulva para analizar células, dando como resultado “células muy semejantes a tvt” :S
    Regina está en perfecto peso, buen ánimo y apetito, activa,amistosa y juguetona.
    Queremos saber si es candidata a tratamiento con doxorrubicina y cual sería la dosis y frecuencia de las mismas. Mi MVZ no ha aplicado jamás este tipo de tratamiento.
    Regina pesa 17 kg.
    Nos podrían orientar?
    Mil gracias
    Beth Rivera. Casa Hogar para animales de Colima.

    • jose dice:

      Primero habría que confirmar que es un TVT y valorar la sensibilidad /toxicidad de la doxorrubicina y las condiciones fisiológicas de ese paciente pues la dosis y posología son muy variable.
      Saludos. JG

    • Sandra dice:

      Beatriz Rivera, espero lea este mensaje, como le fue con la doxorrubicina? la probó en este caso en específico que comenta? tengo un caso muy parecido, después de 8 quimios el tumor no mejora y los análisis demuestran ser TVT, mi médico tampoco ha aplicado nunca este medicamento por lo cual estoy muy temerosa, mi perrita también es rescatada con 15kg de peso, me gustaría tener su recomendación, pues si me han dicho que este medicamente es mucho más fuerte que la vincristina, gracias

  8. Lourdes Arias Cisneros dice:

    Es muy interesante saber estos avances para tomarlos encuenta, gracias por la información

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *