Procinéticos

Las ortopramidas constituyen un grupo de medicamentos de farmacología bastante compleja.

Acción antidopaminérgica
En la mayoría de ellas el bloqueo de los receptores dopaminérgicos es la acción farmacológica más prominente y la base de una de sus aplicaciones terapéuticas principales: como antieméticos. Bloquean los receptores dopaminérgicos D2 en la «zona gatillo» quimiorreceptora, de forma muy parecida a las fenotiazinas.
En los fármacos del grupo que penetran extensamente el SNC, la acción antidopaminérgica puede servir como antipsicótica y de hecho la sulpirida se clasifica como psicofármaco.
Para las aplicaciones usuales de estos medicamentos, la actividad antidopaminérgica a nivel del SNC es claramente indeseable por ser la causa de su principal efecto adverso: las reacciones extrapiramidales, sobre todo en niños y ancianos.

Acción procinética
La acción procinética (aumento de la motilidad gástrica y del intestino delgado, bastante menos la del colon) obedece a un mecanismo complicado y no bien conocido aún. Parece que tiene un papel importante el estímulo de la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos (acción colinérgica indirecta). Es posible que este estímulo se produzca por bloqueo de receptores de serotonina 5-HT4. En cualquier caso parece claro que la acción procinética es básicamente independiente de la acción antidopaminérgica. Buena prueba de ello es que se han desarrollado medicamentos procinéticos que no tienen la capacidad de bloquear los receptores de dopamina.
A tenor de lo anterior haremos la siguiente clasificación de los medicamentos de este grupo:

Ortopramidas procinéticas/antieméticas
La metoclopramida fue el primer medicamento de este grupo, es el mejor documentado y el que sirve de patrón de comparación. Tiene un grado significativo de penetración en el SNC y produce a veces reacciones extrapiramidales. La domperidona, que no es una ortopramida en estricto sentido químico, penetra muy poco la barrera hematorraquídea y por tanto es muy rara la aparición de cuadros distónicos. La levosulpirida es el enantiómero levo- de la sulpirida, una molécula sobradamente conocida en clínica. Los otros medicamentos de su grupo están mucho menos difundidos internacionalmente y peor estudiados. No hay ninguna razón para suponer que sean mejores.

Ortopramidas sólo procinéticas
La cisaprida ha perdido totalmente la acción antidopaminérgica, la cinitaprida sólo en parte. Esto reduce notablemente los efectos secundarios, pero a cambio de perder la utilidad como antieméticos.
En España las ortopramidas se han usado tradicionalmente para el alivio de problemas digestivos inespecíficos, de aquí la proliferación de asociaciones medicamentosas. Las aplicaciones terapéuticas bien comprobadas para un medicamento procinético son bastante limitadas. Las más corrientes son la gastroparesis diabética y el reflujo gastroesofágico.
Los resultados en gastroparesis diabética reflejan las diferencias farmacológicas entre los medicamentos que comentamos. La metoclopramida y congéneres tienen una acción transitoria de estímulo de la motilidad, pero una acción pronunciada sobre la sintomatología (debido a la acción antiemética) que persiste incluso cuando han perdido la capacidad de estimular el peristaltismo. La cisaprida, en cambio, tiene una acción más intensa y duradera sobre la atonía gastrointestinal, pero con menor capacidad de alivio sintomático.

Problemas con cisaprida
Se ha registrado un cierto número muertes en los últimos años en pacientes tratados con cisaprida, aunque dichas muertes no podían asociarse directamente con la misma. En la mayoría de estos casos se produjeron arritmias cardíacas serias (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, “torsades de pointes” y prolongación del intervalo QT).
La toxicidad de cardiovascular de la cisaprida no parece ser importante en pacientes sin patologías cardiovasculares ni sujetos a otros tratamiento, pero puede agravar un cuadro cardíaco previo o ver incrementada su toxicidad al administrarse conjuntamente con fármacos capaces de inhibir su metabolización, lo que aumentaría sus niveles plasmáticos.
La cisaprida es metabolizada por un isoenzima del citocromo P-450 identificado como CYP3A4. Este enzima es inducido por fármacos como la carbamazepina, corticoides, fenobarbital, fenitoína y rifampicina, que pueden de este modo reducir la efectividad de la cisaprida. Por el contrario, la cimetidina, el omeprazol, antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina), diltiazem, quinidina, antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol miconazol), fluoxetina y naringenina (contenida en los cítricos) inhiben dicho enzima, potenciando los efectos tóxicos debidos a cisaprida. A su vez, la cisaprida inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina)

TRATAMIENTO DEL REFLUJO GASTROESOFÁGICO
Hay dos opciones terapéuticas principales en el tratamiento del reflujo gastroesofágico: la supresión de la acidez gástrica y los medicamentos procinéticos que estamos considerando.
En los tratamientos basados en contrarrestar la acidez, la eficacia es proporcional a la capacidad de inhibir la producción de ácido. Los antiácidos y el sucralfato son poco útiles: necesitan dosis altas repetidas varias veces al día para que tengan eficacia limitada.
Los antagonistas H2 son eficaces en cuadros de intensidad leve a moderada: se suelen usar dosis de 800 mg dos veces al día de cimetidina, 300 mg dos veces al día de ranitidina o 40 mg una vez al día de famotidina, pero hay indicios de que (salvo que se fuerce mucho la dosis) los resultados no mejoran mucho frente a los que se obtienen con las pautas recomendadas para úlcera duodenal. Puede obtenerse un aumento de eficacia (a cambio de aumentar la incomodidad) si la dosis se divide en 4 tomas en lugar de dos.
Los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones consiguen una depresión de la secreción ácida intensa y duradera y ello se refleja en los resultados. Dosis de 20-40 mg día de omeprazol o de 30 mg/día de lansoprazol son eficaces en casos moderados a severos y consiguen índices de curación del 80-90% en 8-12 semanas.
En lo referente a la terapia procinética, la cisaprida parece claramente preferible a la metoclopramida o domperidona, menos eficaces y con mayor incidencia de efectos adversos. La eficacia de los tratamientos con cisaprida es semejante al de los antagonistas H2.
La práctica de algunos clínicos en ensayar antagonistas H2  o cisaprida en cuadros caracterizados por síntomas leves, con escasa o nula erosión de la mucosa, y reservar los inhibidores de la bomba de hidrogeniones a los casos más graves y a los que no responden a la terapia anterior. Una práctica alternativa muy generalizada es usar directamente este tipo de fármacos como tratamiento de elección cualquiera que sea la gravedad del cuadro. Los casos refractarios a los inhibidores de la bomba de protones se tratan con la combinación de éstos y cisaprida.
La suspensión del tratamiento resulta en la reactivación del proceso a corto plazo. Es preciso instaurar una terapia de mantenimiento. Los antagonistas H2 , la cisaprida y el omeprazol han demostrado ser eficaces en prevenir las recaídas. También aquí el omeprazol parece más eficaz que los otros medicamentos citados, y es el tratamiento más conveniente de los cuadros severos.
Existen todavía reservas sobre los posibles efectos a largo plazo de los periodos prolongados de aclorhidria (y de la consiguiente hipergastrinemia) inducidos por los inhibidores de la bomba de protones. Hay experiencia de tratamientos de cinco años con omeprazol sin efectos adversos, pero serán necesarios periodos de observación más prolongados para aclarar definitivamente la cuestión.

TRATAMIENTO DE LA DISPEPSIA
La dispepsia es un término clínicamente mal definido, pero utilizado para describir cualquier tipo de molestia abdominal, como dolor, regurgitación del conte­nido del estómago, sabor desagradable de la boca, ardor de estómago, sensación de plenitud o henchimiento del abdomen, producción de eructos o borborigmos («ruidos» en el intestino). También se la conoce como «indigestión» o «digestión pesada».
Este cuadro clínico puede ser atribuido a lesiones orgánicas, tales como esofagitis, reflujo gastoesofágico, gastritis, úlcera péptica, enteritis regional, colelitiasis, pancreatitis, hepatitis, colitis ulcerosa, etc. Estos casos son denominados dispepsias orgánicas. De todas ellas la causa más común es la gastritis. Asimismo, la intolerancia a ciertos alimentos puede estar provocada por enfermedades orgánicas (como la estenosis esofágica o la propia úlcera péptica, etc), deficiencias congénitas de enzimas (como ocurre en la intolerancia a la lactosa, por déficit de lactasa) o reacciones alérgicas (gluten y la enfermedad celíaca).
Sin embargo, en muchas ocasiones la dispepsia no se acompaña de lesiones orgánicas que justifiquen los síntomas, constituyendo un cuadro clínico particular denominado como dispepsia funcional o no orgánica. que se define como «aquella dispepsia que no es atribuible a alteraciones estructurales o enfermedades metabólicas, ni inducida por alcohol o fármacos y que se supone relacionada con trastornos de la función del tracto digestivo superior o debida a una percepción anómala del paciente».
Con objeto de unificar el diagnóstico de la dispepsia funcional se han establecido una serie de criterios (criterios de Roma):

• Presencia de dolor o molestia abdominal superior con una duración mínima de tres meses y con síntomas al menos el 25% del tiempo (ej.: 21 días o más).
• Ausencia de hallazgos clínicos, bioquímicos, endoscópicos y ecográficos que puedan explicar los síntomas.
• Ausencia de antecedentes de enfermedad ulcerosa o cirugía gástrica, intestinal, biliar o pancreática.

Las dispepsias funcionales se suelen clasificar en:
TIPO ULCEROSO. Dolor en el abdomen superior en ausencia demostrada de úlcera péptica y cumplir tres o más de los siguientes criterios:

• Dolor localizado en el epigastrio.
• Dolor que se alivia con la ingesta (más del 25% de las ocasiones).
• Dolor que frecuentemente mejora con antiácidos o inhibidores de la secreción ácida gástrica.
• Dolor que suele aparecer antes de las comidas o con el hambre.
• Dolor que despierta al paciente por la noche.
• Dolor periódico con remisiones y exacerbaciones (períodos de al menos dos semanas sin dolor intercalados con períodos de semanas o meses con dolor).

TIPO DISMOTILIDAD. El dolor no es el síntoma predominante, existiendo tres o más de los siguientes síntomas:

• Sensación de malestar epigástrico.
• Saciedad precoz que a largo plazo puede producir anorexia y adelgazamiento.
• Sensación de plenitud postprandial, que mejora con el eructo.
• Flatulencia con expulsión de gas anal dos o más veces al día.
• Náuseas y vómitos sin causa desencadente, al menos una vez al mes.
• Las molestias abdominales frecuentemente empeoran con la ingesta.

TIPO INESPECÍFICO. No se cumplen los criterios anteriores.
En cuanto al tratamiento, existen algunas medidas de tipo higiénico-sanitario, susceptibles de prevenir o mejorar la dispepsia. Entre ellas cabe citar:

• Evitar las comidas copiosas o muy grasas.
• Evitar el exceso de bebidas gaseosas.
• Acostarse inmediatamente después de la comida o de la cena.

Dado el carácter heterogéneo de la dispepsia funcional  y el desconocimiento del origen de los síntomas, es poco probable que un único tratamiento farmacológico mejore a todos los pacientes. Por ello, el  tratamiento debe ser individualizado atendiendo a la sintomatología predominante en cada paciente.
En general, en aquellos con predominio de síntomas de dismotilidad gastroduodenal estará indicado el empleo de agentes procinéticos, en tanto que en las dispepsias de tipo ulceroso se utilizarán preferentemente los antiácidos o los inhibidores de la secreción gástrica.
Los procinéticos mejoran el tránsito del bolo alimenticio a través del tubo digestivo, aumentando la motilidad o mejorando la coordinación motora. Se ha comprobado que aproximadamente entre el 25-30% de los pacientes con dispepsia funcional padecen un cierto grado de gastroparesia, y hasta en un 10-15% existe descoordinación de la motilidad duodeno-yeyunal.
Por tanto, en este tipo de pacientes se podrían beneficiar del tratamiento con este grupo de fármacos, si bien su efectividad real ha sido muy discutida, debido en parte a la gran dificultad de realizar estudios clínicos controlados (en especial, por la ausencia de criterios estándar para la selección de pacientes).
La duración del tratamiento no está bien definida, aunque se admite que el tratamiento debe ser limitado a sólo a unas cuantas semanas, en tanto sean operativos los cambios de estilo de vida. La incidencia de recaídas tras la interrupción del tratamiento no es bien conocida pero no justifica su empleo prolongado, ya que el curso clínico de la enfermedad es siempre benigno y exento de complicaciones.

El contenido aquí mostrado corresponde a BOT (base de datos de medicamentos de España 2002), que aunque está relacionado con medicamentos de uso humano, puede resultar muy útil para la medicina veterinaria de pequeños animales.